La perméabilité intestinale : Rôle dans la prévention et le traitement des maladies

La perméabilité intestinale : Rôle dans la prévention et le traitement des maladies

Introduction : la barrière intestinale, qu'est ce que c'est ?

La barrière intestinale est essentielle à la santé humaine et constitue l’interface entre le milieu extérieur et interne du corps. Une barrière intestinale fonctionnelle permet l’absorption des nutriments et des liquides, mais empêche simultanément les substances nocives comme les toxines et les bactéries de traverser l’épithélium intestinal et d’atteindre le corps. Elle couvre une surface d'environ 400 m2 et nécessite environ 40 % des dépenses énergétiques de l'organisme. Il s'agit d'un système multicouche complexe, constitué d'une barrière « physique » externe et d'une barrière immunologique « fonctionnelle » interne. L'interaction entre ces deux barrières permet de maintenir une perméabilité équilibrée [1].

Une muqueuse intestinale saine et fonctionnelle est la principale ligne de défense de l’organisme. Une défaillance grave de la barrière muqueuse intestinale a été identifiée comme la principale cause de défaillance de plusieurs organes. En effet, chez les personnes gravement malades, les toxines qui s’échappent de la lumière intestinale activent une réponse inflammatoire locale, ce qui entraîne une inflammation intestinale supplémentaire, la destruction des tissus et la production de cytokines et de médiateurs inflammatoires. Les lésions muqueuses provoquent également une augmentation de la perméabilité intestinale avec la libération supplémentaire de médiateurs inflammatoires et la translocation des bactéries intestinales.

Les médiateurs inflammatoires d’origine intestinale conduisent à une réponse inflammatoire et auto-immune systémique et entraînent une augmentation supplémentaire de la perméabilité intestinale et la libération de médiateurs dérivés de l’intestin dans un cercle vicieux qui peut aboutir à une défaillance de plusieurs organes et la mort.

De nouvelles données suggèrent que la barrière intestinale et le microbiote intestinal jouent un rôle dans de nombreuses maladies différentes. En effet, une perméabilité intestinale accrue a été observée dans plusieurs conditions différentes, telles que la maladie de Parkinson [2], l’obésité [3] et le diabète de type 2 [4], comme résumé dans le tableau 1.

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Définition de la barrière intestinale et de la perméabilité intestinale

La barrière intestinale

Le terme « barrière muqueuse » a été adopté par Cummings en 2004 pour décrire la structure complexe qui sépare le milieu interne de l’environnement luminal [30]. La barrière physique comprend une composante cellulaire composée de l’endothélium vasculaire, de la muqueuse des cellules épithéliales et de la couche de mucus.

Une seule couche de cellules épithéliales forme la principale barrière physique entre la lumière et les tissus muqueux. L’espace paracellulaire est scellé par des jonctions étanches (tight junction « TJ ») qui régulent le flux d’ions eau et de petites molécules à travers la composition des claudines (une famille de protéines de jonction serrée constituées de molécules d’étanchéité et de pores facilitant la perte d’eau et d’électrolytes) et autres protéines dans le complexe jonctionnel [31],[32],[33].

Sous les jonctions serrées se trouvent les jonctions d’adhérence (AJ), qui sont importantes dans la signalisation cellule-cellule et la restitution épithéliale, ainsi que les desmosomes soutenant la stabilité épithéliale. Les complexes TJ sont constitués de protéines intra-membranaires, d’occludine et de différents membres de la famille des claudines en fonction du tissu et de l’emplacement qui s’interconnectent dans l’espace paracellulaire. L’occludine, les claudines et la tricelluline relient les cellules adjacentes au cytosquelette d’actine par l’intermédiaire de protéines d’échafaudage cytoplasmiques comme les protéines de Zonula occludens [35].

La triculline et l’occludine ainsi qu’une nouvelle protéine nommée marvelD3, peuvent être remplacées en partie l’une par l’autre, mais si les trois manquent, de graves fuites se produisent [34]

À côté de cette barrière physique, les substances chimiques participent également à la fonction de barrière. Ils sont constitués de sécrétions digestives, de molécules immunitaires, de produits cellulaires comme les cytokines, de médiateurs inflammatoires et de peptides antimicrobiens, principalement produits par les cellules de Paneth dans les cryptes de l’intestin grêle. Le microbiote intestinal est impliqué dans les processus métaboliques et module la barrière, mais ne représente pas une fonction de barrière en soi.

D’autre part, le microbiote contribue à la « santé intestinale » - un terme de plus en plus utilisé bien que mal défini. Il peut être décrit comme un état de bien-être physique et mental en l’absence de plaintes gastro-intestinales nécessitant la consultation d’un médecin, en l’absence d’indications ou de risques de maladie intestinale et en l’absence de maladie intestinale confirmée [36].

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Figure 1. Un dessin schématique de la barrière intestinale et des voies de passage à travers l’épithélium. Les solutés peuvent passer l’épithélium intestinal par la voie paracellulaire(A)(solutés hydrophiles plus grands); (B) voie transcellulaire (petits solutés hydrophiles et lipophiles) (C); voie transcellulaire via des pores aqueux (petits solutés hydrophiles) ou une absorption active médiée par le porteur (nutriments); ou (D) endocytose, suivie de la transcytose et de l’exocytose (particules plus grosses, peptides et protéines). La barrière constitue de (1) la lumière, les bactéries et les antigènes sont dégradés par les sucs biliaires, les acides gastrique et pancréatique et la colonisation des agents pathogènes est inhibée par les bactéries commensales produisant des substances antimicrobiennes; 2) le microclimat; la couche d’eau non écritée, le glycocalyx, l’adhésion bactérienne sont empêchés par la sécrétion de mucus et d’IgA; 3) les cellules épithéliales; le contenu luminal est transporté tandis que les stimuli nocifs sont entravés par la sécrétion de chlorure et la production de peptides antimicrobiens (AMP), les complexes jonctionnels entre les cellules régulent la perméabilité, pour plus de détails, voir le panneau de droite; 4) la lamina propria; les immunoglobulines et les cytokines sont sécrétées par les cellules de l’immunité innée et acquise avec des effets directs ou indirects sur la perméabilité, les interactions avec le système endocrinien et le système nerveux entérique. TAMP: protéines MARVEL associées à la jonction serrée, y compris l’occludine, la tricelluline et Marvel D3; JAM: molécule d’adhésion jonctionnelle; MLC: chaîne légère de myosine; MLCK: MLC de la myosine II kinase.

La perméabilité intestinale

La fonction essentielle de l’épithélium intestinal est le maintien d’une fonction de barrière appropriée, permettant la perméabilité des nutriments, de l’eau et des ions, mais limitant l’entrée d’agents pathogènes et de toxines bactériennes. La perméabilité intestinale est définie comme le passage intestinal de molécules hydrophiles de taille moyenne se produisant vers un gradient de concentration sans l’aide d’un système porteur [37]. Par conséquent, une perméabilité intestinale accrue est le signe d’une fonction de barrière intestinale perturbée.

Régulation de la perméabilité intestinale

L’homéostasie de la barrière intestinale dépend de la relation entre le microbiote intestinal et l’épithélium intestinal.

Chaque individu porte jusqu’à quelques centaines d’espèces de bactéries intestinales dont la plupart appartiennent à l’une des deux types dominants, Bacteroidetes et Firmicutes [38]-[39]. La prédominance de certaines espèces fondamentales dans le microbiote a permis de définir des entérotypes [40]. Les entérotypes semblent être indépendants des caractéristiques individuelles de l’hôte telles que l’indice de masse corporelle, l’âge, le sexe ou l’emplacement géographique, mais peuvent être influencés par le régime alimentaire et les antécédents génétiques de l’hôte.

Le microbiote intestinal est impliqué dans divers processus, y compris la dégradation et l’absorption des nutriments, la production de vitamines et d’hormones, et la prévention de la colonisation par des agents pathogènes.

La barrière intestinale est régulée par des mécanismes immunitaires pour la reconnaissance microbienne et la tolérance au microbiote [41], [42]. L’incapacité à atteindre ou à maintenir cet équilibre entre un hôte et son microbiote a des conséquences négatives sur la santé intestinale et systémique.

Rôle de la perméabilité intestinale dans la genèse des maladies

Un certain nombre de maladies intestinales et extra-intestinales semblent associées à des altérations de la barrière intestinale et à une perméabilité accrue, tel que les maladies inflammatoires, le syndrome du côlon irritable, les maladies graves et, plus récemment, l’obésité et les maladies métaboliques. (Tableau 2).

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Plusieurs facteurs peuvent altérer la barrière intestinale et perturber la perméabilité. En effet, l’alimentation a un effet sur la perméabilité intestinale qui dépend de facteurs individuels tels que la susceptibilité génétique de l’hôte, ainsi que du microbiote intestinal. Par exemple, l’augmentation de la perméabilité intestinale lors de l’adaptation métabolique à un régime riche en graisses est associée à une altération du microbiote intestinal [43]. Les facteurs diététiques qui favorisent une perméabilité intestinale accrue et la translocation ultérieure des bactéries entraînent des réactions inflammatoires dans le foie, le tissu adipeux blanc, le cerveau et d’autres organes et déclenchent des maladies métaboliques telles que la résistance à l’insuline.

D’autres facteurs jouent un rôle dans l’altération de la perméabilité intestinale telle que les infections virales, les toxines et l’hypoperfusion de l’intestin. Les facteurs liés au mode de vie tels que le lieu (site agricole/rural ou environnement urbain), l’exercice et la consommation de drogues semblent également jouer un rôle important, et ils offrent de nouvelles approches pour améliorer la fonction de barrière intestinale [44].

1. Rôle de la perméabilité intestinale dans les maladies inflammatoires intestinales (MII)

Des études ont montré que l’inflammation intestinale et le stress oxydatif des muqueuses sont des caractéristiques physiopathologiques communes aux MII et à l’augmentation anormale de la perméabilité intestinale en général[45],[46],[47],[48].

L’altération des protéines des jonctions serrées, la réduction des brins de jonction serrée et les ruptures de brins sont caractéristiques de la maladie de Crohn [49].

Dans la colite ulcéreuse, les fuites de la barrière épithéliale se produisent suite aux changements protéiques des jonctions serrées, augmentation des microérosions et l’apoptose épithéliale. Par conséquent, les traitements nutritionnels visant à réduire l’inflammation intestinale et le stress oxydatif des muqueuses dans les MII peuvent améliorer la fonction de barrière muqueuse et la perméabilité intestinale.

2. Rôle de la perméabilité intestinale dans le syndrome du côlon irritable

Il a été constaté que le dysfonctionnement de la barrière intestinale joue un rôle pathogène non seulement dans les MII, mais aussi dans le SCI [1]. Il existe des preuves que l’augmentation de la perméabilité intestinale est liée à une inflammation de bas grade, à une hypersensibilité viscérale et à une douleur dans le SCI [50].

La cause principale des changements morpho-fonctionnels décrits dans la perméabilité intestinale reste à déterminer. Les facteurs potentiels comprennent les allergies alimentaires intestinales, les facteurs génétiques et épigénétiques et les changements dans le microbiote intestinal.

3. Rôle de la perméabilité intestinale dans l’obésité et les maladies métaboliques

Les nouveaux concepts sur la physiopathologie de l’obésité et des maladies métaboliques associées telles que la NAFLD (La stéatopathie non alcoolique) et la NASH (La stéatose hépatique non alcoolique), le diabète sucré de type 2 ou les maladies cardiovasculaires, indiquent que ces pathologies sont liées à la barrière intestinale et au microbiote intestinal. Il a été démontré que les maladies métaboliques sont liées à une perméabilité intestinale accrue et à la translocation de bactéries ou de produits bactériens comme l’endotoxine de l’intestin au foie et à d’autres tissus [51],[52],[53],[54].

Cette altération de la barrière intestinale et la translocation subséquente de petites quantités de bactéries ou de produits bactériens sont considérées comme un mécanisme important provoquant l’inflammation de bas grade caractéristique des maladies métaboliques éventuellement liée à l’infiltration ultérieure d’organes tels que le foie, les muscles et le muscle cardiaque avec de la graisse [55]-[56].

De plus, il est devenu évident que le microbiote des individus obèses [57][58] et diabétiques [59] diffère de celui de la population maigre et en bonne santé. Le microbiote altéré dans l’obésité et les maladies métaboliques entraîne une meilleure récupération d’énergie à partir de nutriments.

4. Rôle de la perméabilité intestinale dans l’arthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation chronique des articulations et se traduit par une synovite et une destruction du cartilage articulaire. Il a été supposé que la dysbiose contribue à la genèse de la maladie par certains mécanismes notamment l’activation des cellules présentatrices d’antigènes et des cellules T et en altérant l'intégrité de l'épithélium intestinal. En effet, les recherches ont montré que l'arthrite s'accompagne d'une perte d'intégrité de la barrière intestinale et d'une altération de la localisation intestinale des leucocytes et que la correction de l'un ou l'autre peut réduire la gravité de l'arthrite [92].

Protocole de traitement nutritionnel

1. Antioxydants

Des études humaines et animales ont montré que la supplémentation en nutriments antioxydants et en extraits prévient les dommages oxydatifs et permet de rétablir la fonction normale de la barrière muqueuse.

• La Quercétine est un flavonoïde naturel aux propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anticancéreuses [60]. Il a été démontré qu’elle améliore les fonctions de la barrière intestinale.88 Les mastocytes jouent un rôle important dans la pathogenèse de l’inflammation des muqueuses intestinales et de l’augmentation de la perméabilité intestinale [61]. La Quercétine aide à contrôler l’inflammation intestinale en inhibant la libération d’histamine par les mastocytes intestinaux humains [62],[63]. Il a été démontré également qu’elle inhibe l’expression génique et la production de cytokines pro-inflammatoires.

• L’extrait de Ginkgo biloba a des propriétés antioxydantes et piégeuses des radicaux libres avec des effets cytoprotecteurs sur les cellules de la muqueuse gastro-intestinale [64],[65]. Il a été démontré que la supplémentation orale en GBE réduit les dommages macroscopiques et histologiques à la muqueuse du côlon in vivo et diminue considérablement les cytokines pro-inflammatoires dans la colite ulcéreuse induite expérimentalement [66]. Il a également été démontré que le ginkgo prévient l’augmentation de la PI et des lésions muqueuses associées à l’ischémie de l’intestin grêle de manière dose-dépendante dans des modèles animaux [67].

• Les vitamines C et E jouent un rôle essentiel dans la protection des cellules de la muqueuse intestinale contre les dommages oxydatifs et les radicaux libres. Dans un essai clinique, la supplémentation orale de 300 mg de vitamine E a diminué l’inflammation dans la muqueuse colique des patients atteints de colite ulcéreuse [68]. Une autre étude menée chez des patients atteints de MII a montré une diminution significative des niveaux de vitamine C dans les tissus muqueux par rapport aux témoins non atteints de MII.

• La N-acétyl-L-cystéine (NAC) est un antioxydant, un détoxifiant et un précurseur de la synthèse du glutathion chez l’homme. Le NAC et le glutathion éliminent les radicaux libres qui peuvent contribuer aux dommages oxydatifs de la muqueuse intestinale [69]

• Le zinc alimentaire semble jouer un rôle essentiel dans le maintien d’une perméabilité intestinale normale et le contrôle de l’inflammation. Il a été démontré qu’une carence en zinc perturbe la fonction de la barrière muqueuse et augmente la sécrétion de médiateurs inflammatoires dans les cellules épithéliales intestinales humaines [70] De plus, le zinc a une activité cytoprotectrice dans le tractus gastro-intestinal et aide à stabiliser les mastocytes intestinaux [71].

2. Les probiotiques

Les probiotiques sont des micro-organismes administrés par voie orale qui aident à maintenir ou à restaurer la microflore intestinale bénéfique et à prévenir ou à traiter les troubles gastro-intestinaux et les affections systémiques associées. La supplémentation en probiotiques peut être bénéfique dans le traitement ou la prévention des MII, du syndrome du côlon irritable, l’allergie alimentaire, la dermatite atopique, l’eczéma, la diarrhée infectieuse, la diarrhée associée aux antibiotiques, les dommages intestinaux induits par la chimiothérapie et d’autres maladies chez l’homme [72].

3. Autres nutriments

• La L-glutamine est une source d’énergie importante pour les cellules de la muqueuse intestinale et essentielle à la structure et au fonctionnement normal des muqueuses [73], [74], [75]. La glutamine semble être nécessaire à la production normale d’immunoglobuline A sécrétoire (IgA) dans les intestins. Les IgA sécrétoires sont les immunoglobulines les plus abondantes dans les sécrétions externes et interviennent dans le fonctionnement normal de la muqueuse intestinale en tant que barrière immunitaire.

• La N-acétyl-D-glucosamine (NAG) est un aminoglycane naturel présent en grandes concentrations dans le mucus intestinal, les IgA sécrétoires et d’autres immunoglobulines. Le mucus intestinal joue un rôle essentiel dans la protection de l’hôte en fournissant une barrière mécanique et immunologique contre les toxines, les antigènes et les bactéries dans la lumière intestinale [76], [77], [78].

• La phosphatidylcholine (PC) est un constituant de la bile humaine et un composant clé du mucus hydrophobe qui protège la muqueuse gastro-intestinale. Les études ont montré que la prise orale de PC peut prévenir les lésions intestinales et diminuer la perméabilité aux endotoxines intestinales [79].

• Les acides gras polyinsaturés soutiennent l’intégrité de la barrière épithéliale et la perméabilité normale des muqueuses. En effet, il a été démontré que l’acide gamma-linolénique (GLA), l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) sont incorporés dans la fraction des phospholipides membranaires des cellules épithéliales muqueuses humaines et réduisent les défauts de perméabilité des muqueuses causés par les cytokines inflammatoires [80].

4. Les enzymes digestifs

Une digestion adéquate est une condition nécessaire à la fonction gastro-intestinale normale et à la santé globale.

Les carences en enzymes digestives et les déséquilibres du pH gastro-intestinal peuvent entraîner une altération de la digestion pouvant contribuer à la malabsorption des nutriments, à l’intolérance alimentaire, à l’allergie alimentaire, aux maladies auto-immunes, à la prolifération bactérienne et aux signes et symptômes d’inconfort gastro-intestinal [81], [82]. Une activité enzymatique pancréatique insuffisante peut également entraîner une augmentation de la perméabilité intestinale [83].

5. Les fibres alimentaires

Les fibres alimentaires jouent un rôle important dans le maintien d’une fonction gastro-intestinale et d’une santé normale. Des études indiquent que les fibres aident à maintenir la fonction de barrière normale de la muqueuse intestinale [84], [85].

Les fibres solubles sont fermentées par la microflore du côlon, favorisant la croissance de bifidobactéries bénéfiques. La fermentation des fibres alimentaires par la microflore colique est la principale source d’acides gras intestinaux à chaîne courte, y compris l’acide butyrique qui est une source d’énergie importante pour les cellules épithéliales intestinales et joue un rôle clé dans l’homéostasie du côlon. Il a été démontré que le butyrate inhibe l’inflammation, réduit le stress oxydatif et maintient la fonction de barrière normale de la muqueuse colique [86], [87].

Conclusion

La perméabilité intestinale devient un sujet d’intérêt à la fois en science fondamentale et pour les cliniciens, car elle pourrait constituer une nouvelle cible précieuse pour la prévention et le traitement des maladies. Outre les MII, le SCI, les maladies métaboliques et l’insuffisance intestinale chez les patients gravement malades, d’autres maladies pourraient être liées au microbiote intestinal et à la barrière intestinale telles que la maladie cœliaque [88], [89], le carcinome du côlon [90] ou les maladies articulaires inflammatoires [91].

Par conséquent, l’altération de la barrière intestinale semble avoir de multiples conséquences facilitant l’apparition d’une variété de maladies en fonction d’autres facteurs génétiques ou épigénétiques. L’importance de la barrière intestinale et de la translocation bactérienne incite à savoir comment on peut améliorer les fonctions de la barrière intestinale et le microbiote intestinal.

Quelques approches ont été identifiées parmi lesquelles des concepts diététiques, y compris les prébiotiques, les probiotiques et les régimes particuliers. Parmi ces régimes, certains semblent prometteurs tels que la restriction alimentaire des graisses et des sucres, ou peut-être aussi des glucides à chaîne courte mal absorbés (FODMAP). (Tableau 3)

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